Diablo IV berlatar 50 tahun setelah peristiwa Diablo III: Reaper of Souls, di mana dunia Sanctuary telah mengalami kehancuran besar akibat konflik antara High Heavens dan Burning Hells. Dalam kekosongan kekuasaan ini, muncul kembali sosok legendaris, Lilith, putri dari Mephisto dan dianggap sebagai leluhur umat manusia.
Kembalinya Lilith membawa pengaruh gelap yang menyebar ke seluruh Sanctuary, memicu kekacauan dan korupsi. Para manusia yang tinggal di Sanctuary harus mengerahkan segala kekuatan mereka untuk melawan berbagai monster yang diutus oleh Lilith, berusaha mencegah kehancuran total dunia mereka.
Pemain akan menjelajahi dunia Sanctuary yang luas, menghadapi ancaman baru, dan berusaha mengungkap rencana Lilith. Dengan sistem pertarungan yang lebih kompleks dan alur cerita yang kelam, Diablo IV menawarkan pengalaman mendalam bagi para penggemar lama maupun pemain baru.
Secara keseluruhan, Diablo IV menghadirkan kisah perjuangan umat manusia melawan kegelapan yang dipimpin oleh Lilith, dengan latar dunia yang hancur akibat konflik sebelumnya dan tantangan baru yang mengancam keberadaan Sanctuary.