Grand Theft Auto: San Andreas mengikuti kisah Carl “CJ” Johnson, seorang mantan anggota geng yang kembali ke kampung halamannya di Los Santos setelah lima tahun di Liberty City. Dia pulang karena ibunya, Beverly Johnson, dibunuh dalam serangan misterius.
Awal Kisah
Saat CJ baru tiba di Los Santos, dia langsung dihentikan oleh polisi korup Frank Tenpenny dan anak buahnya, Eddie Pulaski. Mereka menjebak CJ dengan tuduhan pembunuhan polisi dan memaksanya untuk bekerja di bawah tekanan mereka.
CJ kembali ke Grove Street Families, geng lamanya, yang kini sedang terpuruk. Kakaknya, Sweet, kecewa dengan CJ karena meninggalkan mereka dulu. Bersama teman-temannya, Big Smoke, Ryder, dan OG Loc, CJ mulai mengembalikan kejayaan geng mereka dengan menyerang geng musuh seperti Ballas dan Vagos.
Pengkhianatan & Kekacauan
Saat Grove Street mulai bangkit, CJ dikhianati oleh Big Smoke dan Ryder, yang diam-diam bekerja sama dengan Ballas dan polisi korup Tenpenny. Sweet tertangkap polisi, sementara CJ dipaksa meninggalkan Los Santos.
Tenpenny membawa CJ ke desa terpencil dan meninggalkannya di sana. CJ mulai membangun kekuatan baru dengan membantu The Truth, seorang hippie, serta masuk ke dalam dunia mafia bersama Wu Zi Mu (Woozie) dan Cesar Vialpando, pacar adik CJ, Kendl.
CJ akhirnya pindah ke Las Venturas, bekerja sama dengan Woozie untuk menguasai kasino dan melawan mafia Italia. Di sinilah CJ merencanakan pencurian kasino terbesar dalam game, “The Heist”.
Balas Dendam & Akhir Cerita
Setelah memperkuat dirinya, CJ kembali ke Los Santos untuk membalas dendam. Dengan bantuan Cesar dan teman-teman lamanya, dia merebut kembali Grove Street dan menghabisi musuhnya satu per satu.
CJ membunuh Ryder dalam sebuah baku tembak.
Big Smoke, yang menjadi penguasa narkoba, juga tewas dalam pertempuran sengit.
Tenpenny mencoba melarikan diri tetapi akhirnya mati dalam kecelakaan mobil setelah kejar-kejaran dramatis.
Setelah semuanya berakhir, Sweet kembali memimpin Grove Street, dan CJ menjadi orang sukses dengan bisnisnya sendiri. Game diakhiri dengan CJ berjalan keluar rumah, meninggalkan pertanyaan terbuka tentang masa depannya.